Cancer du sein : Risques génétiques et irradiations font-ils mauvais ménage ?

[mars 2013]

Au moment où le dépistage du cancer du sein et la mammographie sont au centre de polémiques dues aux sur-diagnostics et risques de cancers induits, il est important de rappeler que la balance bénéfice risque pour l’individu et la population est largement en faveur du dépistage par mammographie.

Les risques liés aux radiations par mammographie sur  la population générale ont souvent été influencés par les risques réels sur certaines populations à risque telles que les femmes porteuses de mutations génétiques qui ont une forte prévalence du cancer du sein, à des âges de survenue plus précoces et qui nécessitent donc une prise en charge adaptée.

Mais qu’en est-il réellement de l’impact de la mammographie sur les femmes à risque de mutation génétique BRCA1/2?

En dehors des mastectomies prophylactiques, les seules propositions pour ces patientes sont la surveillance rapprochée, et précoce, pour un dépistage précoce. 

  4 méthodes sont disponibles : l’examen clinique, la mammographie, l’échographie et l’IRM.

L’examen clinique mammaire et axillaireest essentiel et indispensable, mais n’est pas toujours aisé.

L’échographie mammaire,prolongement naturel de l’examen clinique est un examen non irradiant qui s’intègre aisément dans la stratégie de surveillance. L’échographie permet de guider des prélèvements et participera au « bilan de second look » après IRM

Qu’en est-il de la mammographie?Pour comprendre les liens entre mutation et radiosensibilité, il est important de rappeler la participation des gènes BRCA1 et BRCA2 dans la réparation des cassures chromosomiques liées à l’utilisation de radiation. Ainsi en cas de mutation de ces gènes, il existe, in vitro, une diminution de la capacité de réparation des lésions radiogènes de l’ADN[1], faisant conclure  à une  radiosensibilité des femmes avec mutation BRCA1/2.

Quelles sont les constatations cliniques ? Les effets délétères potentiels de la mammographie chez les femmes ayant une mutation des gènes BRCA 1/2 restent controversés :

Preston[2] estimait que le risque de cancer du sein était augmenté par 2 pour une irradiation de 1Gy à l’âge de 25 ans. Rappelons qu’aujourd’hui une mammographie bilatérale avec 2 incidences produit une irradiation évaluée à 4 milli-Grays ce qui rapporte réellement ce risque à 1,02. 

De nombreuses études ont mélangé des facteurs multiples et variés tels que l’âge, les doses et même le  type de rayonnement (Radioscopie, Mammographie, Scanner,..).

Andrieu[3] en 2002  montre que des radiographies de thorax pratiquées tôt (avant 20 ans) et avec accumulation des doses seraient susceptibles d’augmenter le risque de cancer du sein chez des femmes mutées (RR = 4.64; P < 0.001).

En 2006, Narod[4] dans une étude cas-contrôle, multicentrique, compare deux groupes de 1600 femmes avec mutation BRCA1/2. Aucune sur-incidence de cancer du sein n’a été observée chez les femmes mutées avec une surveillance mammographique régulière, comparées à celles qui avaient moins de mammographies [OR 1.03 (CI 0.85–1.25)], avec des résultats sensiblement équivalents pour les BRCA1 [OR 1.04 (CI 0.84–1.29)] et  BRCA2 [OR 1.06 (CI 0.67–1.66)]. Cependant dans cette étude, l’âge moyen des mammographies était déjà de 35 ans.

En fait, les études cliniques qui évaluent  le rôle spécifique de la mammographie sont difficiles à mettre en œuvre, en raison du nombre important de mastectomies prophylactiques et de l’utilisation d’autres techniques non irradiantes utilisées concomitamment à la mammographie.

Une étude Européenne[5] récente (2012) incluant une population importante de femmes mutées (n=1993) de plus de 18 ans, entre 2006 et 2009, à partir de la cohorte GENE-RAD-RISK incluant plusieurs pays : France (36%) GENEPSO (Gene Etude Prospective Sein Ovaire); UK (35%) EMBRACE (Epidemiological Study of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers) et Hollande (30%)  HEBON (Netherlands Collaborative Group on Hereditary Breast Cancer], a tenté de répondre à cette interrogation de radiosensibilité grâce à un interrogatoire de recrutement très précis pour évaluer la dose cumulée en fonction du type d’irradiation (fluoroscopie, radiographie, tomographie, Scanner, ..), des zones d’intérêt (thorax, seins ou épaules), de la durée et des doses d’exposition en fonction des âges. Les résultats de cette importante étude Européenne confirme le risque accru de cancer du sein chez des patientes avec mutation,  exposées avant 30 ans, même à des faibles doses à des irradiations par rapport à une population non mutée, [OR 1.43  (0.85 - 2.40)]. Par contre après 30 ans, aucune augmentation de ce risque n’a été démontrée.

Ces résultats viennent conforter les stratégies de surveillance des femmes BRCA1/2 basées sur des techniques non irradiantes en particulier l’IRM.

Qu’en est-il de l’IRM ?Cette dernière représente le plus gros progrès en termes de dépistage puisque la méthode est non irradiante avec une sensibilité dans la population BRCA1/2 près de deux fois supérieure à la mammographie (77-80% versus 33-40%). L’IRM permet de détecter des anomalies de plus petite taille, avec moins d’envahissement ganglionnaire.

Faut-il alors, proposer le tout IRM pour la surveillance des patientes avec mutation? Malheureusement cette technique a également des limites (certains CIC) et son efficacité à un coût, pas seulement économique, mais également en termes de faux positifs à l’origine d’examens complémentaires répétés et stressants.

La combinaison des 4 techniques (examen clinique, IRM, mammographie et échographie) a une sensibilité de 95%.

En pratique, différentes stratégies de surveillance de femmes à risques sont décrites dans la littérature en fonction de l’âge :

 A partir de 20 ans, un examen clinique mammaire et axillaire est recommandé.

En cas de mutation génétique identifiée, à partir de 30 ans ou 5 ans avant le cancer le plus jeune, le bilan comprendra un examen clinique, une IRM +/- une échographique mammaire. Si le bilan IRM est normal, des clichés de mammographie numérique, limités à une incidence de chaque sein oblique externe, sont effectués afin de ne pas méconnaitre une CIC sous forme de microcalcifications. En cas d’IRM anormale le bilan complémentaire sera complet.

En raison de la croissance rapide de ces cancers, un rythme annuel est préconisé. L’IRM doit être réalisée entre le 3ème et 14ème jour du cycle pour limiter les faux positifs.

Actuellement, le scenario de surveillance annuelle « en un temps » en débutant par l’IRM est privilégié à celui de « la surveillance alternée des examens» tous les 6 mois. Mais les nouvelles stratégies visant à limiter les mammographies rendent cette discussion moins fondamentale, la chronologie des examens après l’IRM devant s’adapter à la patiente et ses angoisses.

Autre élément essentiel est le choix du centre d’imagerie qui assure cette surveillance et qui doit être capable de proposer  la prise en charge de la patiente après découverte d’une anomalie en particulier des prélèvements y compris sous IRM.

Aujourd’hui, si ces stratégies sont bien codifiées pour les femmes avec une mutation bien identifiée, de nombreuses interrogations demeurent en particulier pour la majorité des femmes à haut risque sans mutation identifiée !

Enfin si l’IRM a montré sa place dominante dans la surveillance des femmes à risque, la mammographie doit rester pour la population générale, l’examen de référence du dépistage du cancer du sein avec une réduction de mortalité aujourd’hui vérifiée sur les populations et l’IRM mammaire un examen d’exception à proposer au cas par cas.

 

[1]Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2. Cell. 2002 Jan 25;108(2):171-82

[2]Preston DL, Mattsson A, Holmberg E, et al: Radiation effects on breast cancer risk: A pooled analysis of eight cohorts. Radiat Res 158:220-235, 2002

[3]Andrieu N, Easton DF, Chang-Claude J, et al: Effect of chest x-rays on the risk of breast cancer among BRCA1/2 mutation carriers in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study. J Clin Oncol 24:3361-3366, 2006

[4]Narod SA, Lubinski J, Ghadirian P, Lynch HT, Moller P, Foulkes WD, Rosen B, Kim-Sing C, Isaacs C, Domchek S, Sun P; Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Screening mammography and risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Lancet Oncol. 2006 May;7(5):402-6. Erratum in: Lancet Oncol. 2006 Jun;7(6):453.

[5]Pijpe A, Andrieu N, Easton DF, Kesminiene A, Cardis E, Noguès C, Gauthier-Villars M, Lasset C, Fricker JP, Peock S, Frost D, Evans DG, Eeles RA, Paterson J, Manders P, van Asperen CJ, Ausems MG, Meijers-Heijboer H, Thierry-Chef I, Hauptmann M, Goldgar D, Rookus MA, van Leeuwen FE; GENEPSO; EMBRACE; HEBON. Exposure to diagnostic radiation and risk of breast cancer among  carriers of BRCA1/2 mutations: retrospective cohort study (GENE-RAD-RISK). BMJ. 2012 Sep 6.